come controaltare al racconto di Chiara mamma di Paolo, pubblicato oggi in
e che fa capire l'importanza di avere la possibilità di SCEGLIERE e di accedere alla diagnosi preimpianto, quando si è portatori di gravi malattie genetiche, pubblico un lungo intevento fatto all'Accademia della vita..
C. BELLIENI
XII ASSEMBLEA GENERALE
CONGRESSO INTERNAZIONALE
"L'EMBRIONE UMANO NELLA FASE DEL PREIMPIANTO"
DIAGNOSI PREIMPIANTO, DIAGNOSI PRENATALE.
Questa relazione vuole dare brevi nozioni sugli ultimi progressi in campo di diagnosi prenatale e diagnosi preimpianto, per poi portare alcune valutazioni che sorgono dalla pratica clinica e dalla letteratura scientifica specializzata.
Diagnosi Preimpianto
La diagnosi genetica preimpianto (PGD) è costituita dall'analisi di singole cellule (blastomeri) biopsiate da embrioni 3 giorni dopo la fecondazione o da corpi polari presi dagli oociti durante la meiosi. Lo scopo di questi test è di determinare quale embrione sia esente da una malattia dovuta ad alterazione di un singolo gene (SGD)o da anomalie cromosomiche. Gli embrioni che vengono determinati normali geneticamente per quanto riguarda il gene/cromosoma interessato, sono poi trasferiti nella madre preferendoli a quelli anomali.
Malattie da singolo gene (SGD)
I primi casi di PGD utilizzarono la polimerase chain reaction (PCR) per determinare il sesso dell'embrione, permettendo così il trasferimento elettivo di femmine non affette in famiglie portatrici di malattie x-legate.
Questi primi successi furono presto seguiti da test basati sulla PCR per SGD come il deficit di alfa-1-antitripsina e fibrosi cistica, in cui un frammento di DNA contenente la mutazione colpevole della malattia veniva amplificato e analizzato. Ora è possibile analizzare più di 40 malattie ereditarie allo stato di preimpianto.
Per evitare gli errori dovuti a insuccesso dell'amplificazione, molti test di PGD ora usano la multiplex-PCR. Questa tecnica è costituita dalla simultanea amplificazione di vari frammenti di DNA in una singola reazione. La multiplex-PCR ha anche aiutato a evitare un altro grave problema della PCR single- cell, cioè la contaminazione della reazione con DNA estraneo.
Analisi cromosomica
L'analisi cromosomica degli embrioni umani preimpianto fu all'inizio introdotta per identificare cromosomi X e Y allo scopo di determinare il sesso dell'embrione ed evitare malattie X-legate. Le tecniche PCR inizialmente usate per questo scopo furono rapidamente soppiantate da metodi più validi basati sull'ibridazione per fluorescenza in situ (FISH).6 Da allora le indicazioni per il test cromosomico sono aumentate e il numero di cromosomi vagliati in ciascuna cellula è aumentato significativamente. Lo screening cromosomico oggi è offerto a vari gruppi di pazienti che si suppone essere a rischio di produrre gameti aneuploidi. Tra questi sono compresi i portatori di riarrangiamenti cromosomici come le traslocazioni 7 aborti spontanei pregressi, fallimenti di IVF, donne in età avanzata. L'identificazione e il trasferimento elettivo di embrioni cromosomicamente normali riduce l'incidenza di nascita di bambini con trisomia. Inoltre, questo screening può migliorare il successo di IVF per certi pazienti. Questo avviene perché molti degli squilibri cromosomici ravvisati nella fase di preimpianto sono letali. Gli embrioni che portano queste anomalie sono spesso morfologicamente normali allo stadio di preimpianto e di conseguenza sono trasferiti alla madre. L'investigazione citogenetica del materiale di aborti spontanei e cellule prese da embrioni nella fase preimpianto indicano che l'aneuploidia può spiegare molte dei casi in cui non si arriva ad una gravidanza evoluta.
Per lo screening del corpo polare, la maggiore limitazione è che esso può solo essere usato per scoprire errori che insorgono dalla meiosi femminile, e non tutti gli errori meiotici hanno origine materna.
Diagnosi Prenatale non Invasiva: Evoluzioni Recenti
Esistono tecniche di diagnosi prenatale non invasiva basate sull'analisi nel sangue materno di una serie di markers. Recentemente è stato messo a punto un sistema per la determinazione del sesso del nascituro tramite l'analisi del sangue materno a 6 settimane di gravidanza. Le attuali raccomandazioni del National Institute of Clinical Excellence (NICE) sono che a tutte le donne incinte venga offerto un test che dia un tasso di accuratezza del 60% minimo e un tasso di falsi positivi del 5% massimo. Per il 2007 questo dovrà passare rispettivamente a 75% e 3%.
La ricerca nel sangue materno di globuli rossi fetali, cellule staminali mesenchimali, e trofoblasti è stata utilizzata per vari test prenatali diagnostici. Il principale fattore limitante sembra essere la rarità di queste cellule nel circolo materno (occorrono tecniche di arricchimento per aumentare la produzione).
A questo quadro si può poi aggiungere le possibilità diagnostiche offerte dai recenti progressi dell'ecografia fetale.
Diagnosi Prenatale Invasiva
Sia l'amniocentesi del secondo trimestre che il prelievo di villi corionici (CVS) sono tecniche ben assodate per ottenere un'informazione genetica sul feto. Esistono comunque altre tecniche meno comuni come la cordocentesi, eseguita di solito dopo le 18 settimane di gestazione e la amniocentesi precoce, eseguibile tra la 11a e la 14a settimana di gestazione.
L'amniocentesi è considerata il gold standard della diagnosi prenatale invasiva; fu introdotta nel 1952 per identificare malattie emolitiche in età prenatale ed è stata usata per individuare malattie genetiche dalla metà degli anni '70. Usata inizialmente per ottenere cellule fetali per il cariotipo, l'amniocentesi del secondo trimestre è ora usata per la diagnosi molecolare e biochimica di quei disordini fetali in cui l'analisi degli amniociti o del liquido amniotico è informativa, così come fornisce informazioni molto attendibili per i difetti del tubo neurale. Il tempo necessario per ottenere un cariotipo è di 10-14 giorni.
Lo svantaggio maggiore dell'amniocentesi del secondo trimestre è che il risultato è di solito disponibile solo dopo la 18a settimana di gestazione. Il CVS e l'amniocentesi precoce possono essere fatti tra la 10a e la 14a settimana e offrono un'alternativa più precoce, ma soprattutto l'amniocentesi precoce, sono scarsamente utilizzate per i rischi prodotti.
Sebbene sia il CVS che l'amniocentesi siano molto attendibili, il maggior tasso di mosaicismo visto con il CVS può risultare in differenze per quello che concerne il valore predittivo positivo (cioè la concordanza di anomalia fetale con un risultato anormale del test). Uno studio collaborativo canadese ha determinato che il valore predittivo positivo dell'amniocentesi è di 0,909, mentre quello del CVS è solo 0,525.
Come tutte le procedure invasive prenatali, sia l'amniocentesi che il CVS talora portano a perdita della gravidanza.
Per l'amniocentesi del secondo trimestre, la perdita fetale è stimata essere 0,5-1% al di sopra di quella del tasso di abortività naturale.
La Cochraine library 16 ha analizzato, nel 2003, 14 studi randomizzati per valutare i rischi delle varie tecniche rispetto a morte fetale e deformazione degli arti. Vari autori sostengono che la visualizzazione diretta dell'ago migliori la sicurezza.
Un recente studio randomizzato del 2004 ha fatto notare che l'amniocentesi precoce provoca un tasso di abortività e piede equino-varo maggiore del CVS. Altri lavori confermano il rischio per il feto della diagnostica prenatale invasiva.
Rischi e Preoccupazioni sulla Diagnosi Prenatale Invasiva
Nei 35 anni da quando Jacobson e Barten riportarono i primi 56 casi di amniocentesi, il numero di amniocentesi è aumentato progressivamente: l'International Genetic Laboratory Directory ha indicato che vengono effettuate 190.000 amniocentesi l'anno in USA.
Recentemente si sta cercando di superare la necessità degli esami invasivi in gravidanza, per il rischio di abortività che comportano. Se si considera che nel 2003 in Italia sono state eseguite circa 100.000 amniocentesi, ne consegue che circa 500-1000 gravidanze normali e volute sono esitate in aborto a causa di questa tecnica, con conseguente trauma per la donna. Non è un dato trascurabile. Sappiamo che questo esame viene affrontato talvolta sottovalutandone i rischi. Scrive Stranc sul Lancet (40): “Quando il CVS o l'amniocentesi del 2o trimestre sono ugualmente indicati, la preferenza della donna, o la procedura che le dà il maggior grado di certezza sarà il fattore per decidere...alcune donne vogliono un test prenatale precoce indipendentemente dalla rilevanza del rischio: alcune donne vogliono un test prenatale precoce indipendentemente dalla possibilità di un maggior rischio di complicazioni legate alla procedura o al rapporto tra rischio da procedura e probabilità di un'anomalia del feto. Heckerling e collaboratori trovarono che la scelta tra diagnosi precoce e tardiva era il primo fattore di preferenza della CVS nei confronti dell'amniocentesi e che l'aborto legato al test, i livelli di errore nel determinare il cariotipo con conseguente terminazione della gravidanza, o la morbidità materna in seguito ad aborto terapeutico non influenzavano significativamente la scelta del tipo di test. Similmente, Evans e collaboratori riportarono che le donne di maggior età e migliore educazione, con un tasso minore di gravidanze e parti alle spalle, erano più inclini a scegliere il CVS piuttosto che l'amniocentesi”.
Non sono da sottovalutare i rischi psicologici della ricerca della perfezione del nascituro, cui si affida il compimento di un'attesa eccessiva dei genitori: “Ogni esplorazione fetale non abituale, in particolare la realizzazione di un cariotipo, provoca, soprattutto nella madre, una vera interruzione della relazione col bambino, che non finirà se non con il risultato di normalità. I genitori descrivono quasi tutti queste sospensioni del loro progetto, che si manifesta con l'arresto di ogni preparazione materiale della nascita, ma anche con un distacco transitorio da questo bambino sospettato di non dover sopravvivere, nella preoccupazione di non attaccarsi inutilmente. Alla minima anomalia, il sospetto portato sulla qualità del bambino, il dubbio sulla sua integrità presente e soprattutto futura, inducono nei genitori una reazione di rigetto, un desiderio di morte, spesso del tutto sproporzionato con la gravità reale. Questi sentimenti mettono in pericolo grave l'attaccamento, fino ad un vero e proprio lutto anticipato, che, se il bambino sopravvive, lascerà una traccia indelebile. Si corregge più facilmente una diagnosi che una rappresentazione psichica”.
Anche il Comitato Nazionale Italiano di Bioetica mette in guardia rispetto all'eccesso di intromissione nel patrimonio cromosomico fetale, prefigurando un'intromissione nella privacy dell'individuo, in particolare allorché si vadano a scrutare delle malattie non letali e magari ad esordio tardivo: “La capacità di predire -attraverso l'analisi del genoma in epoca prenatale o della costituzione genetica di individui adulti- che un soggetto si ammalerà di una determinata malattia, o di accertare che, pur privo di specifiche patologie, è comunque predisposto a contrarle, può anche comportare un costo elevato in termini psicologici e sociali. È infatti possibile sottoporre l'individuo a discriminazioni in vari ambiti della sua vita quotidiana (sul lavoro, come da parte di società assicuratrici, o addirittura del proprio partner), spesso soltanto sulla base di una maggiore probabilità, ma non della certezza, che un giorno egli possa ammalarsi. Si pone pertanto la necessità di proteggerlo da un cattivo uso delle informazioni genetiche, tale da condurre a comportamenti collettivi discriminanti e limitativi, a qualsiasi livello, dei diritti fondamentali della persona”.
Infine, non bisogna sottovalutare il pericolo dell'abuso nell'uso di queste tecniche: “Non sanno che il rischio zero non esiste, neppure per una ventenne, e che comunque resta il 3% di possibilità che il feto abbia un'anomalia. Oltretutto si tratta di tecniche invasive, che mettono a repentaglio la sopravvivenza del piccolo e non aggiungono quasi nulla a livello predittivo. A 20 anni il rischio di fare figli con handicap è di uno su 1.500. Mentre la possibilità di procurare un aborto con l'amniocentesi è una su 200”.
Proprio per questo le attuali tendenze vanno nel senso di trovare tecniche alternative all'indagine invasiva. Inoltre l'orientamento attuale è fornire una maggiore informazione delle indicazioni reali delle varie opzioni di diagnosi prenatale, tramite un uso sempre più attento del consenso informato.
Rischi e Preoccupazioni sulla Diagnosi Preimpianto
Il primo punto da ricordare è che diagnosi preimpianto vuol dire selezione. In altri termini, vuol dire che siamo di fronte non ad una diagnosi fatta per curare, ma per eliminare gli embrioni malati. Il dibattito si sta oggi ponendo non sul fatto se sia eticamente giusto selezionare degli embrioni, ma su quali bisogna selezionare. C'è chi argomenta che è corretto permettere l'accesso alla diagnosi preimpianto solo per malattie ad alta gravità, altrimenti si rischia di cadere nel consumismo procreativo e altri spiegano che invece così facendo si ledono la dignità dei malati di quelle malattie (per esempio spina bifida, mucoviscidosi) che si sentirebbero così considerati portatori di una vita non degna: i sostenitori di questa seconda teoria invocano invece un accesso alla selezione del figlio unicamente secondo le richieste dei genitori. Anche l'accesso alla selezione del sesso non deve, secondo loro, essere vietata; l'importante, spiegano, è che il sesso del nascituro venga scelto per “bilanciare” il sesso dei figli preesistenti, e non per scegliere il sesso del primo figlio. Julian Savulescu scrive: “Le coppie dovrebbero selezionare gli embrioni o feti che si presume avranno la miglior vita, sulla base delle informazioni genetiche disponibili, includendo quelle sui geni non patologici. Sostengo pure che dovremmo permettere la selezione per i geni non patologici anche se questo mantiene o aumenta la disuguaglianza sociale. In particolare parlerò dei geni dell'intelligenza e la selezione in base al sesso”. Stiamo assistendo allora alla giustificazione della selezione sulla base addirittura di anomalie dentarie del concepito o – se un domani sarà possibile diagnosticarla in sede embrionaria – della tendenza sessuale di quest'ultimo, o anche della caratteristica di una predisposizione per la musica. Esiste anche una tendenza a selezionare il figlio sulla base non di un “completo benessere” di quest'ultimo, ma anche per imporgli dei caratteri che ai più non sembrerebbero desiderabili, come ad esempio la sordità.
Con la diagnosi preimpianto per definizione si eliminano dunque degli embrioni sulla base delle caratteristiche genetiche. Esistono poi i rischi a lungo termine, legati alla manipolazione e all'asportazione di 1-2 cellule da un gruppo di 8, ancora ignoti non essendoci ovviamente un follow-up temporalmente adeguato.
Un Rischio in Comune: la Perdita della Nostra Privacy Prenatale
È recentemente stata data la notizia della produzione di un kit fai-da-te per la determinazione del sesso del nascituro. Il test è possibile a 5 settimane di gestazione, proprio nel periodo in cui l'interruzione di gravidanza è permessa in molti Stati. Alte proteste si sono levate soprattutto dai Paesi in cui, come in India, il problema della eliminazione dei feti di sesso femminile è molto grave. Ma anche ambienti sensibili ai diritti della donna si sono lamentati della commercializzazione di un prodotto a possibile ricaduta sessista. Dunque è possibile sempre più agire per conoscere i segreti del nascituro, spesso non a suo vantaggio. Da varie parti in letteratura scientifica si sta sempre più parlando dei diritti alla privacy del nascituro al fine di non subire discriminazioni prima e dopo la nascita. Nel 1989 l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha tracciato le linee per una tutela della nostra privacy prenatale. Ogni persona ha diritto a non subire discriminazioni anche prima della nascita, in base al sesso, alle caratteristiche o attitudini future e l'OMS suggerisce di limitare la possibilità per i genitori di ottenere eccessive informazioni sul figlio: “La diagnosi prenatale è eseguita solo per dare ai genitori e ai medici informazioni sulla salute del feto. L'uso della diagnosi prenatale per test di paternità, eccetto in caso di stupro o incesto, o per selezione legata al sesso, eccetto nei casi di malattia legata al sesso, non è accettabile”. Scriveva il genetista tedesco Wolfram Henn nel 2000: “Ci può essere dubbio che un kit per il DNA che prometta ai futuri genitori una buona chance di avere un figlio alto, magro, brillante non sarebbe un best-seller? Credo che questa sia incompatibile col principio di nil nocere. Perciò c'è urgenza di estendere l'attuale proibizione di test per la paternità o per il sesso ad ogni parametro che non sia correlato a gravi malattie del nascituro”. Tuttavia si discute oggi, come ad esempio fa David Wasserman della Yale University, se questa selezione prenatale in base ai caratteri debba essere fatta solo per le malattie gravi (sindrome Down, in testa) oppure, al fine di non stigmatizzare i disabili, debba essere consentito l'accesso ad ogni possibile tipo di curiosità su embrione e feto. Dorothy Wertz and John Fletcher riportano che “più di un quarto dei genetisti nei Paesi occidentali sarebbe pronto a eseguire diagnosi prenatale per la selezione in base al sesso, e l'8% afferma che i pazienti hanno il diritto a qualunque servizio per cui possono pagare”, e in India il problema è così grave che esiste una legge contro la selezione legata al sesso e lo stato di Maharashtra ha varato una legge che punisce i medici che partecipano a tali azioni. Esistono altri rischi di abuso, e il Comitato Nazionale Italiano di Bioetica si è pronunciato su questo argomento. Dall'Utah, Botkin, pediatra e bioeticista sottolinea, in un articolo intitolato “Privacy fetale”, che “man mano che la tecnologia avanza, sarà possibile lo screening per condizioni che non producono gravi difetti. I futuri genitori potranno perciò presto selezionare l'embrione in vitro più desiderabile, o terminare i feti indesiderabili fino ad ottenere il figlio desiderato. La professione medica deve assumersi la responsabilità di stabilire le linee-guida per l'uso della tecnologia riproduttiva”. È ovviamente giusto conoscere prima della nascita la possibilità di patologie curabili, ma che dire della possibilità di rivelare la predisposizione a quelle che curabili non sono e che magari si presenteranno ad un'età avanzata? È diritto dei genitori sapere tutto del figlio quando questo sapere tutto non va nell'interesse del figlio stesso? Come non intravedere invece un conflitto di interessi per la possibilità che queste informazioni rischiano di andare a detrimento del nascituro? “Un domani che noi sapremo vedere dall'embrione che il bambino avrà tale o talaltra caratteristica ...che sarà maschio, femmina, che avrà gli occhi blu e il bernoccolo della matematica ci saranno genitori che diranno: non lo vogliamo così. Immaginate l'imbarazzo dei medici tra 50 anni quando saranno interpellati per casi analoghi?”. Ma l'intrusione nella privacy prenatale non solo lede il diritto alla riservatezza perché può portare a terminazione della gravidanza, ma va oltre: chi nasce dopo l'intrusione prenatale nel suo DNA si trova già dalla nascita con i suoi “segreti genetici” decifrati. E si trova nella condizione di conoscere cose che forse avrebbe preferito non sapere. La riservatezza delle notizie riguardanti la sfera della fisiologia e della salute personali può essere aggirata se i miei dati, che da adulto non darei a nessuno, vengono decodificati prima della nascita.
Un Rischio Ulteriore: la Generazione dei Sopravvissuti
La diagnostica prenatale-preimpianto pone un altro problema: qual è il sentire dei bambini nati nell'attuale stato di possibilità selettiva prenatale? C'è chi parla dell'attuale come una “generazione di sopravvissuti”. In realtà, questa immagine è forse eccessiva, ma chi nasce oggi, sa di esser nato in un clima culturale in cui nascere è un diritto di chi è conforme al piano dei genitori. “La nozione di bambino desiderato è divenuta quella di bambino programmato. Lentamente si è instaurata una nuova logica dicotomica: una donna è o incinta o sterile; il bambino è o programmato, dunque desiderato, oppure non programmato, dunque indesiderabile”. Queste parole la dicono lunga sul clima culturale del concepimento oggi: il figlio viene programmato, è una scelta, se ne procrastina sempre più la nascita, si lascia unico, al massimo con un fratellino, è oltremodo viziato per liberarsi dei sensi di colpa, e oltretutto si vizia non con le cose che lui realmente vuole, ma con quello che è nel desiderio dell'infanzia non realizzata degli adulti. Dunque il bambino oggi parte con il peso di chi sa che la norma è concepire per soddisfare un bisogno. E di chi sa che se non fosse stato adatto sarebbe (forse) stato respinto prima di nascere. Il fatto che la sua propria famiglia non faccia appieno parte di questo clima e l'abbia concepito in modo del tutto gratuito, allevia ma non del tutto questo peso. “Il bambino sottoposto al desiderio altrui è un bambino onnipotente cui è forse difficile fissare dei limiti. I suoi genitori hanno, prima o dopo di lui, soppresso uno o più bambini in fin dei conti per desiderio di lui, perché potesse vivere. Quanto deve valere allora lui, per cui un tale sacrificio è stato consumato?”. Dunque diagnosi preimpianto o diagnosi prenatale sono segni di paura per il figlio non voluto, ma anche segni del sentore che la società del terzo millennio sia fatta solo per chi è conforme. Non a caso il conformismo è la guideline dell'attuale generazione dei teenagers, dai sociologi detta degli echo-boomers, cioè caratterizzata dal vivere senza desideri veri, ma solo riflettendo (come una eco) le idee e le aspirazioni dei genitori.
Conclusione
Come infine non menzionare però il vero problema che è alla base di tutto questo; di questo accanimento diagnostico e di questa ingerenza nella vita prenatale? Da quanto riportato, credo che il succo della questione stia nella paura della vita inaspettata. Che il figlio indesiderato sia diventato indesiderabile, che ormai esista una vera handifobia, una fobia vera e propria verso l'evento duro e difficile della malattia, del figlio malato, che rapidamente, invece di generare affetto e solidarietà genera fuga e rimozione.
Quali saranno le ripercussioni psicologiche su chi verrà a sapere di essere sopravvissuto di una fratria di embrioni? È possibile superare la logica consumista che lega la nascita al compimento dei desideri dei genitori? È possibile educare a non temere quello che non si è programmato, sapendo che fa più paura la realtà immaginata della realtà reale? Rispondere e superare questo è un imperativo per chi fa cultura e per chi è chiamato a tutelare la salute.
