lunedì 22 agosto 2011

Anche dalla prolattina una speranza di cura della SMA

la prolattina è una cosa molto familiare a noi mamme in generale e forse da essa arriva una nuova speranza per gli affetti da sma ....

La somministrazione di una proteina chiamata prolattina nei topi SMA (forma grave) ha dimostrato di rallentare la perdita di peso, migliorare la funzione motoria ed aumentare la durata in vita di circa il 70%.
La prolattina è un ormone la cui funzione primaria è quella di promuovere la produzione di latte nelle donne che allattano.
Recettori di prolattina si trovano in numerose parti del corpo, tra cui le ovaie, il cuore, i polmoni, le ghiandole surrenali, i muscoli scheletrici e alcune aree del sistema nervoso centrale.
È importante sottolineare che la prolattina è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica ed entrare nel sistema nervoso centrale.
I risultati sono stati riportati online il 25 luglio 2011 sulla rivista Journal of Clinical Investigation, da un team di scienziati dell'Università di Ottawa e del Centro di Ricerca sull’Apoptosi presso il CHEO Research Institute di Ottawa, Ontario, Canada ("Prolactin increases SMN expression and survival in a mouse model of severe spinal muscular atrophy via the STAT5 pathway").
La causa molecolare alla base della SMA è la carenza della proteina chiamata SMN (survival of motor neurons), che porta alla morte delle cellule nervose del midollo spinale che controllano i muscoli scheletrici. I ricercatori hanno dimostrato che nei topi iniettati con la prolattina, la molecola ha significativamente elevato l'espressione del gene SMN, aumentando i livelli della proteina, attraverso la manipolazione del gene SMN2. Anche le cellule umane hanno mostrato una maggiore produzione di proteina SMN se trattate con prolattina.
E’ un dato ormai assodato che l’aumento della produzione della proteina SMN attraverso il gene di backup SMN2 si traduce in una strategia terapeutica vincente nella SMA, e numerosi studi negli ultimi dieci anni l’hanno ampiamente dimostrato. Molte strategie terapeutiche per la SMA si basano sul aumento della produzione della proteina SMN da parte del gene SMN2. La prolattina è uno dei numerosi composti che hanno dimostrato di provocare un aumento della produzione di proteina SMN rispetto a quella che normalmente sarebbe prodotta dalla fonte di backup di istruzioni genetiche per questa proteina (gene SMN2). Questo meccanismo sembra funzionare attivando quello che è conosciuto come il JAK-STAT5 pathway (una sequenza di reazioni chimiche cellulari).
Saranno necessari ulteriori test per tradurre questi risultati sulla prolattina dai topi agli esseri umani. Tuttavia il gruppo di studio suggerisce che l’effetto di innalzamento dei livelli SMN della prolattina potrebbe rivelarsi ancora più potente negli esseri umani che nei topi, confermando quindi il potenziale della sostanza nel trattamento di pazienti che già presentano i sintomi della SMA.
La prolattina inoltre è già stata testata nell’uomo per la sua capacità di aiutare le madri dei neonati prematuri a produrre latte, ed è stato provato essere un farmaco sicuro in questo contesto. Per questo fatto il suo sviluppo quale potenziale terapia per la SMA potrebbe procedere molto più velocemente di un farmaco che non è mai stato testato negli esseri umani. I ricercatori hanno inoltre riferito che i dati supportano la sperimentazione della prolattina negli studi clinici.

fonti:
MDA




i dieci farmaci in pole position per la cura della SMA

Il futuro per il trattamento della SMA è legato alla cosiddetta “pipeline” del farmaco. Per pipeline del farmaco si intende il percorso che l’insieme dei candidati farmaci devono percorrere per diventare una concreta terapia. Poiché molti possibili farmaci falliscono la fase di sperimentazione, è importante avere sempre nuovi candidati da prendere in considerazione.
Con una “pipeline”, cioè una “corsia” del farmaco, quando un possibile trattamento viene scartato, un altro ne prende subito il posto. Costruire una corsia del farmaco costituisce un obiettivo importante per la cura della SMA, aumentando le probabilità di successo nello sviluppo di un trattamento per questa patologia.

Se la pipeline SMA era fino a pochi anni fa piuttosto ristretta, non più di 3-4 possibili trattamenti, ora essa si è notevolmente arricchita, potendo contare su almeno una diecina di potenziali candidati al trattamento dell’atrofia muscolare spinale. Si va dal farmaco neurotrofico olesoxime alla terapia con cellule staminali proposta da California Stem Cells, dalle chinazoline in sviluppo presso Repligen alla terapia antisenso di ISIS, dai regolatori dello splicing proposti da Paratek e PTC alla terapia genica di Ohio State University e Genzyme. Un insieme di candidati farmaci che potrebbe portare tra il 2015 e il 2019 ad una concreta terapia contro la SMA. Tra quest’anno e i prossimi due inizieranno i trial terapeutici sull’uomo con tutti questi possibili trattamenti: un risultato fino a poco tempo fa inimmaginabile che ci fa concretamente sperare che la SMA stia per essere finalmente sconfitta.
Il processo di scoperta e sviluppo di un farmaco presenta un iter molto lungo e privo di certezze; di fatto si tratta di un investimento ad alto rischio per le compagnie farmaceutiche coinvolte. Tipicamente il processo dura dai 10 ai 15 anni, a seconda del tipo di farmaco e della patologia che dovrebbe trattare. Per le malattie orfane sono previsti dei percorsi facilitati che ne accelerano i tempi di sviluppo, nonché dei benefici economici e fiscali che possano favorire gli investimenti nei singoli progetti.
Soltanto il 15% dei possibili farmaci arrivano alla fine del processo di sviluppo, cioè alla commercializzazione, a causa di molteplici motivi, legati soprattutto all’efficacia del farmaco ma anche alla sua tossicità e alla scarsa concentrazione nei tessuti bersaglio.
La pietra miliare del processo di sviluppo di un farmaco è rappresentata dalla concessione dell’autorizzazione alla sperimentazione sull’uomo da parte delle competenti autorità; questo traguardo tuttavia non assicura che il candidato sotto studio arrivi effettivamente all’approvazione quale farmaco. Bisogna che esso passi tutto l’iter della sperimentazione attraverso i trial clinici: tipicamente essi sono di tre livelli, il primo centrato soprattutto sulla sicurezza e tollerabilità del farmaco, il secondo sulla sua efficacia, il terzo sul suo reale beneficio nei pazienti. Fortunatamente per le malattie orfane come la SMA i trial di fase II e III vengono spesso accorpati.
Ma vediamo nel dettaglio i singoli progetti e come essi si posizionano nella pipeline del farmaco SMA:-
1) Olesoxime. Sponsor: Trophos (Francia). Attualmente nella fase II/III dei trial clinici. Fine dell’arruolamento pazienti: terzo trimestre 2011. Si tratta di un composto neuroprotettivo con designazione ufficiale di farmaco orfano per il trattamento della SMA 5q.
2) RG3039. Sponsor: Repligen Corporation (USA). Ha ottenuto recentemente l’autorizzazione alla sperimentazione sull’uomo. In procinto di iniziare la fase I dei trial clinici. Il composto RG3039, appartenente alla famiglie delle chinazoline, è un inibitore di un enzima di trasformazione dell’RNA, capace di aumentare la produzione di SMN.
3) MotorGraft. Sponsor: California Stem Cell (USA). Attualmente in attesa di ottenere il via libera alla sperimentazione di fase I. MotorGraft è una popolazione ad alta purezza di motoneuroni derivati da cellule staminali embrionali umane da impiegare nel trapianto in pazienti SMA I.
4) ISIS-SMNRx. Sponsor: Isis Pharmaceuticals (USA). Inizio previsto dei trial di fase I: fine 2011 o inizio 2012. Si tratta di un farmaco antisenso (ASO) studiato per correggere lo splicing difettoso del gene SMN2 e aumentare la produzione della proteina SMN.
5) Terapia genica. Sponsor: Ohio State University (USA). Inizio previsto dei trial di fase I: 2012. Il progetto prevede l’utilizzo di uno speciale tipo di virus (AAV9) per il trasporto nella cellula del gene corretto SMN1. Progetti analoghi sono in sviluppo da parte di Genzyme e University of Sheffield/AFM: l’inizio della sperimentazione sull’uomo è previsto per il 2012-2013.
6) Indoprofene. Sponsor: NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke – USA). Inizio previsto della sperimentazione sull’uomo: 2012. Si tratta del cosiddetto SMA Project dell’istituto pubblico statunitense per l’utilizzo di derivati dell’indoprofene nella SMA: il composto è un antinfiammatorio non steroideo destinato ad aumentare i livelli SMN nei tessuti.
7) PTK-SMA1. Sponsor: Paratek Pharmaceuticals (USA). La sperimentazione sull’uomo potrebbe iniziare nel 2013. Il composto, appartenente alla famiglia delle tetracicline, mira a correggere lo splicing difettoso del gene di backup SMN2, incrementando i livelli proteici SMN.
8) PTC. Sponsor: PTC Therapeutics. Si prevede l’entrata nella sperimentazione clinica entro il 2013. Anche questo composto è un regolatore dei livelli proteici SMN. Attualmente è nella fase di ottimizzazione farmacologica. Analoghi progetti sono in sviluppo anche presso Novartis (con tempistica analoga) e Indiana University (più arretrato nell’avanzamento).
9) Benzoimidazolo. Sponsor: NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke – USA). Si è ancora alle prime fasi dello sviluppo. Rientra anch’esso nel SMA Project.